咖啡是除水以外最受欢迎的非酒精饮料之一，全球每年的消费量超过90亿公斤。咖啡含有的咖啡因，是一种中枢神经系统的兴奋剂。由于咖啡因的高脂溶性特点以及其与腺苷的结构相似，咖啡因很容易穿过血脑屏障，并竞争性地与腺苷受体结合，刺激肾上腺分泌兴奋性神经递质儿茶酚胺，对认知、情绪和运动功能产生影响。因此，咖啡因具有广泛的生理影响，包括影响睡眠模式、情绪、心率、体温以及机体耗氧量等。

      最近英国南安普敦大学（University of Southampton）研究团队的研究发现，每天喝3~4杯咖啡能有效降低糖尿病、心脏病与肝脏疾病的发生风险，并可能影响痴呆症或部分癌症的发生。另有一些研究表明，饮用咖啡可引起脑容量的变化，其原因可能是咖啡中的咖啡因可与腺苷受体竞争性结合并诱导海马苔藓纤维（mossy fiber）或脑皮层锥体细胞的形态变化和信息传输的减少，故咖啡可能对大脑形态以及痴呆症和中风的发生存在潜在的作用。

过量饮用咖啡会增加痴呆的风险吗？

      为探讨习惯性饮用咖啡与脑容量、痴呆或中风发生之间的相关关系，南澳大利亚大学精准健康中心的Kitty Pham等人近期开展了基于人群的前瞻性队列研究。该研究共包括398,646名年龄在37~73岁之间的英国生物样本库参与者（UK Biobank，英国生物样本库是一项长期前瞻性流行病学研究，共有502,504名参与者），其中17,702名参与者还完成了脑部磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）信息采集工作。研究人员通过问卷调查的方式收集了每位参与者日咖啡饮用情况，包括每日咖啡的饮用量（即每天饮用咖啡 <1杯、1~2杯、3~4杯、5~6杯和>6杯）以及饮用的咖啡类型（包括不喝咖啡、饮用脱咖啡因咖啡和饮用含咖啡因咖啡）。采用调整协变量线性回归的统计学方法分析了咖啡饮用情况与参与者脑容量之间的关系；采用Logistic 回归方法分析了咖啡饮用情况与痴呆及中风发生风险之间的关系（图1）。

图1  Nutritional Neuroscience近期刊登了Kitty Pham等人的研究：《大量咖啡入量与脑容量缩减及痴呆中风风险》

      该研究的结果表明，习惯性饮用咖啡与大脑总容量、灰质、白质和海马体积之间存在线性负相关关系。大脑中白质高信号强度（White matter hyperintensity, WMH）可提示脑局部小血管损伤，并与中风和痴呆风险的增加有关。咖啡中的咖啡因可通过增强血管的收缩减少脑部血液供应并可能引起局部脑损伤。在本研究中，研究人员未观察到饮用咖啡与参与者脑白质高信号（WMH）之间存在关联。

      此外，饮用咖啡和痴呆之间呈非线性关系，表现为无咖啡饮用习惯或饮用脱咖啡因咖啡以及咖啡饮用量大于6杯/天的个体较轻度饮用咖啡的个体（1~2杯/天）患痴呆的几率更高。在调整了协变量后发现，咖啡饮用量大于6杯/天的个体较每日饮用1~2杯咖啡的个体罹患痴呆的几率高53%，但仍未观察到咖啡饮用量和中风发生之间的关联性。

      该研究通过大规模的人群队列研究观察到高咖啡饮用量可降低脑容量并可能增加罹患痴呆症的风险，提示了饮用咖啡可能对大脑容量和功能产生的影响。作者同时指出，该研究尚无法证实饮用咖啡和大脑容量以及痴呆发生之间潜在的因果关系，但本研究是基于大规模人群得出的结论，其研究结果可为进一步明确咖啡对大脑的有益和不利影响提供科学依据。

目前研究的局限性

      咖啡作为一种饮料，其与痴呆以及中风发生之间的关系目前尚无定论。目前有关咖啡饮用量与区域或整个脑容量之间关系的研究结论尚无一致性结论，已报道的咖啡饮用量与区域或整个脑容量之间可能存在正相关、U形或关负相关关系，并且这种相关性可能存在性别差异，如在老年女性中，高咖啡摄入量与较低的大脑WMH有关，而在男性中则未发现这种关联。因此，不同的研究人群可能是导致不同研究得出多样性研究结论的原因。

本研究的优势在于采用大规模的人群队列研究观察饮用咖啡和痴呆及中风发生之间的关系，研究结论的证据等级较高。由于参与英国生物样本库的人群是健康人群，因此该研究可能存在健康人群偏倚的影响，故其研究结论向一般人群的外推应持谨慎态度。

      本研究采用问卷调查的方法，调查对象自我报告的咖啡消费量可能存在测量误差（如杯子的大小），咖啡的类型和制作方式也可能导致咖啡的浓度以及咖啡中多种生物学成分的含量发生变化，这些确切的数量和浓度信息很难通过问卷调查获得，这是该研究的局限性。

      此外，本研究在数据分析过程中未就痴呆的类型（包括阿尔茨海默病、血管性痴呆及其他痴呆）进行细分，鉴于咖啡因对血管功能的潜在影响，是否饮用咖啡对不同类型痴呆的发生存在多样性作用有待于进一步研究。同样，中风亦可分为出血性中风和缺血性中分，在本研究的数据分析过程中也未对中风的类型进行细分。鉴于此，在未来的研究中有必要就饮用咖啡与不同类型痴呆及中风发生之间的关系开展细致而深入的探讨。

个人观点和展望

      越来越多的基于人群和动物实验的研究数据支持饮用咖啡和痴呆发生之间的U形关系，这也符合食物成分影响机体健康的“双阈值”效应，即较低和较高的摄入量均可能对机体产生不良影响。目前的研究表明，咖啡中含有数百种生物活性化合物，包括咖啡因、咖啡酸、绿原酸、生物碱（咖啡因和葫芦巴碱）、多酚、二萜（咖啡醇和咖啡醇）以及少量的矿物质和维生素等。咖啡对神经退行性疾病的作用可能是多种活性化合物的协同作用。因此，有必要继续开展流行病学和临床研究，充分评估经常饮用咖啡饮料与神经退行性疾病风险之间的关系。然而，需要强调的是，这些研究面临着各种挑战，其中最重要的是咖啡饮料的最终成分具有高度的可变性，这取决于许多因素，如咖啡豆的产地、烘焙水平和酿造技术等。此外，由于各种咖啡成分的生物利用度可能取决于每个个体的新陈代谢水平和状态，因此对咖啡摄入量的反应可能存在较大的个体差异，在研究咖啡摄入量对神经退行性疾病的影响时应就这一问题给予关注。

作者介绍

    苑林宏教授，首都医科大学公共卫生学院营养与食品卫生学系教授，博士研究生导师。主要从事营养及营养相关疾病的研究工作。发表科研论文50余篇，其中在国际期刊上发表第一作者SCI收录论文23篇；参编教材4部，英文论著1部。2011年被评为首都医科大学中青年骨干教师；2013年入选北京市拔尖人才；2017年被中国营养学会评为中国营养科学十大青年科技之星。

参考文献

Pham K , Mulugeta A , Zhou A, et al. High coffee consumption, brain volume and risk of dementia and stroke[J]. [Published online: 24 Jun 2021]. Nutritional Neuroscience. 2021. doi：10.1080/1028415X.2021.1945858