近日，中国农业大学食品科学与营养工程学院郭慧媛研究团队在国际食品顶级期刊《Trends in Food Science & Technology》发表了题为“How far is it from infant formula to human milk? A look at the human milk oligosaccharides”的综述论文。以下为郭慧媛副教授对该文的分析与总结。

      母乳是婴儿最好的食物。母乳喂养更有助于婴儿的智力发育，减少感染性疾病和慢性疾病的发生。母乳中含有丰富的生物活性成分，其中母乳低聚糖（HMOs）最近受到研究者们的广泛关注，其在母乳中的含量很高，而且对婴幼儿具有很多生理益处。为了弥补婴儿配方奶粉中低聚糖的不足，低聚半乳糖和低聚果糖常被添加到婴儿配方奶粉中。然而，对于婴儿喂养非人乳聚糖可能存在短期或长期的健康风险，仍需要进一步评估。目前婴儿配方奶粉更注重功能性营养成分的强化，HMOs很可能成为婴儿配方奶粉母乳化的下一个关键成分。据统计，2017年至2019年，全球新推出的含有HMOs成分的婴儿配方奶粉增长了10倍以上。2020年，HMOs的全球市场估计为232亿美元，预计到2027年将达到725亿美元。因此，对HMOs的结构、代谢和功能进行更深入的研究是HMOs在婴儿配方奶粉中应用的关键。

图1  《Trends in Food Science & Technology》近日发布的文章“How far is it from infant formula to human milk? A look at the human milk oligosaccharides”

什么是HMOs？

      母乳低聚糖（HMOs），是母乳中的第三大固体成分，仅次于乳糖和脂质，目前鉴定出来的种类超过200种。HMOs的浓度因人而异，并且随着泌乳期的延长而发生变化。初乳中，HMOs的含量达到20-25g/L；成熟乳中，HMOs的含量约含有5-20 g/L。HMOs是水可溶性的复合物，有五种基本的单糖组分：葡萄糖（Glc）、半乳糖（Gal）、N-乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）、岩藻糖（Fuc）、唾液酸（Sia）。

      HMOs的结构如图2所示：所有的HMOs在还原末端都包含一个乳糖单元（Galβ1-4Glc）。乳糖可以通过β-1,3或β-1,6糖苷键与lacto-N-biose（LNB）连接，形成Ⅰ型糖链Lacto-N-tetraose（LNT）；或者将乳糖与N-acetyllactosamine 连接，形成Ⅱ型糖链Lacto-N-neotetraose（LNnT），从而构成HMOs的核心单元。乳糖或者延长的糖链可以进一步通过α-1,2, α-1,3或者α-1,4糖苷键被岩藻糖修饰，形成岩藻糖基化低聚糖（图2C）；或者通过α-2,3 , α-2,6糖苷键连接唾液酸，形成唾液酸化的低聚糖（图2D）。

图2  HMOs的结构

大多数家畜乳中低聚糖含量都很低，仅为人乳的0.1-1%，且结构和种类也比较简单。人乳中的中性低聚糖主要是LNT -Ⅰ型结构，而家畜乳的低聚糖只含有LNnT -Ⅱ型结构。50-80%的人乳低聚糖为岩藻糖基化低聚糖，而家畜乳的低聚糖则极少被岩藻糖基化（<1%）。人乳中含有10-30%的唾液酸化低聚糖，而其他动物乳的低聚糖则大部分是唾液酸化低聚糖。

HMOs强大的健康功效

      越来越多的证据表明，HMOs具有许多对婴幼儿有益的生物学功能如下图：

图3  HMOs的生理功能

HMOs作为益生元，能促进婴儿肠道中有益菌的生长，如双歧杆菌属、拟杆菌属、乳杆菌属。最新的一项随机双盲对照多中心试验表明，喂养添加2'-FL和LNnT的婴儿配方奶粉后，婴儿粪便中双歧杆菌科的丰度更接近于母乳喂养的婴儿肠道菌群。

      HMOs可以抑制有害菌并阻止其对肠道细胞的粘附。HMOs对细菌、真菌、病毒以及寄生虫均具有抗粘附作用。

      体外研究证实HMOs可作为信号分子调节肠上皮细胞的增殖分化。中性和酸性HMOs均可抑制肠道上皮细胞的增殖、促进分化。研究发现其可能是通过调节表皮生长因子受体（EGFR）信号通路，以及细胞周期相关基因表达来调节肠上皮细胞的功能。另外，HMOs也被证明通过维持肠上皮细胞表面糖萼的结构和功能，来促进肠道屏障功能。

      HMOs具有调节免疫的作用。如HMOs促进Th-1和Th-2免疫反应的平衡，预防过敏性疾病的发生。

      HMOs预防坏死性小肠结肠炎（NEC）。最新的研究发现，富含DSLNT的母乳喂养的低出生体重的婴儿患NEC风险较低。

      HMOs促进大脑发育。研究发现补充3'-SL或6'-SL的配方奶粉可以丰富大脑中的神经节苷酸Sia，改变神经发育所需的大脑代谢物和神经递质。

HMOs在婴儿配方奶粉中的应用情况

      在欧洲、美国、澳大利亚、新西兰等国家，2'-FL和LNnT已经被允许添加到婴儿配方奶粉中。临床研究表明，在婴儿配方奶粉中加入这两种HMOs对婴儿是安全的，而且耐受性良好。欧洲食品安全局（EFSA）表示，当2'-FL与LNnT组合添加到婴儿配方奶粉中时，以2:1的比例且添加浓度为1.2 g/L的2'-FL和0.6 g/L的LNnT时，对婴儿是安全的。然而，有研究报道显示，与高剂量的2'-FL（1.0 g/L）相比，低剂量2'-FL（0.2 g/L）喂养的婴儿血浆炎性细胞因子水平更低。表明婴配粉中HMOs的临床效果可能不存在剂量依赖性。因此，添加HMOs的最佳浓度仍需要进一步评估。而且需要进一步的临床研究来确定是否可以将HMOs添加到特医奶粉中，如针对牛奶蛋白过敏和乳糖不耐受的婴儿。

HMOs未来研究和应用前景

      迄今为止，由于难以获得，HMOs的研究一直受到限制。首先，母乳是分离和纯化HMOs的理想来源。但是从母乳中分离和获得大量HMOs成本很高而且人力耗费巨大。此外，分离纯化HMOs的技术仍需要升级，从而提高回收率和纯度。其次，可以利用酶法转化或生物合成HMOs。每种方法都有其优点和局限性，要生产出结构复杂的HMOs，且实现工业化生产，是亟待攻克的技术难题。最后，需要通过严格的审批程序和临床试验来评估所生产HMOs的安全性。

      在未来仍需要加大对HMOs的基础研究，以及需要更多的临床试验来评估特定HMOs对婴儿的生物学效应和健康益处。阐明HMOs的结构与功能、了解乳腺内HMOs的生物合成途径具有重要意义。HMOs的生物功能具有结构特异性，因此明确其结构-功能的关系十分重要。根据现有的研究，建议未来优先合成一些功能明确的特定HMOs，并应用于婴幼儿配方奶粉中。除2'-FL和LNnT外，3'-SL、6'-SL和DSLNT也具有很大的应用潜力。

作者介绍

    郭慧媛，中国农业大学食品科学与营养工程学院副教授，博士生导师，教育部功能乳品重点实验室副主任。主要研究方向为：母乳营养与婴幼儿健康、功能乳制品开发、乳品品质形成机理与加工技术。担任国际乳品联合会中国国家委员会秘书、中国奶业协会常务理事、中国畜产品加工研究会青年工作委员会委员、中国农垦乳业联盟专家组委员。主持国家自然科学基金项目3项，北京市科技计划课题1项，北京市自然基金项目1项，教育部高等学校博士点基金1项，省部级科研课题2项。获国家科技进步二等奖2项，省部级奖项5项。以第一/通讯作者身份发表SCI文章40余篇，获得授权发明专利18项。

参考文献

LI W, Wang J, Lin Y, et al. How far is it from infant formula to human milk? A look at the human milk oligosaccharides[J]. Trends in Food Science & Technology, 2021,118:374-387. doi：10.1016/j.tifs.2021.09.021