喝茶预防阿尔茨海默症的科学
近日，上海交通大学魏新林课题组在国际食品顶级期刊Critical Reviews in Food Science and Nutrition发表题为“A comprehensive review on the prevention and regulation of Alzheimer’s disease by tea and its active ingredients”的综述论文。我们邀请到该文第一作者韦阳，通讯作者魏新林教授对文章内容进行了解析。
研究背景
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）作为一种具有代表性的神经退行性疾病，给社会带来了沉重的负担。AD的病因源于多种因素，包括家庭、性别、头部外伤、疾病和社会心理。目前，有多种假设可以解释 AD 的发病机制，例如 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 沉积和 tau 过度磷酸化，导致细胞外淀粉样蛋白斑块和神经元中的神经原纤维缠结。现有治疗药物存在靶点单一、疗效差、副作用明显等缺点。
图1 阿尔兹海默症的主要发病机制
由于对AD尚无有效治疗方法，迫切需要找到预防和延迟发病或逆转疾病进程的手段。现有证据表明，饮食习惯与AD发病率之间存在相关性。AD可能是由胆固醇、脂肪和抗氧化剂的供应缺陷引起的。生活方式，特别是营养摄入，可能是AD控制的关键。流行病学表明，高度遵守大量摄入水果、蔬菜、谷物和豆类的饮食模式与较低的AD风险相关。相反，西式饮食可以通过加速炎症引发AD。低碳水化合物、高脂肪生酮饮食可能有助于减少与这些病理损害，因为生酮饮食可以通过提供酮作为补充能量来源，减少葡萄糖代谢受损的影响。地中海饮食也可降低AD的风险，并可能有助于维持肠道的共生关系。
图2 膳食模式和阿尔兹海默症的关联
茶叶中的活性成分
茶叶中含有许多生物活性成分，如茶多酚（TPP）、L-茶氨酸（L-TH）、茶色素、茶多糖和咖啡因。喝茶对健康的益处已得到全世界的认可，流行病学调查表明，每天喝两到三杯茶，特别是绿茶和红茶，可以减少认知障碍的风险。茶的神经保护作用表现出多靶点、无毒性和良好的协同作用等优点，是近年来茶与健康领域的一个研究热点。由于神经退行性疾病的病理机制复杂，多靶点治疗策略逐渐成为一种趋势，而茶可以通过多成分的相互作用发挥神经保护作用。体内和体外研究表明，TPP、L-TH、咖啡因和其他茶叶活性物质对AD表现出神经保护作用。
调控阿尔兹海默症的主要机制
茶叶活性成分对AD的调节作用可分为直接作用和间接作用。
在直接作用方面，经肠道吸收的茶活性成分可作用于神经系统和免疫系统，包括以下几个方面：
1 通过调节信号通路或异常激酶，提高α-分泌酶的活性，降低β-，γ-分泌酶使APP产生的Aβ减少。同时，茶有效成分促进Aβ的降解，减少脑内斑块。
2 茶有效成分能减少GSK-3α，GSK-3β抑制tau聚集和过度磷酸化，减少脑内NFTs。
3 茶叶有效成分可以抑制Caspase的激活、钙平衡紊乱和神经递质紊乱引起的兴奋性中毒、突触可塑性紊乱和神经元功能障碍，从而抑制神经元凋亡，保护神经系统。
4 茶有效成分能抑制乙酰胆碱酯酶AChE和BuChE，通过多巴胺D1/5-PKA途径调节海马突触功效，激活NMDA受体，拮抗L-谷氨酸的神经毒害。
5茶叶有效成分抑制小胶质细胞和星形胶质细胞激活的神经炎症，抑制促炎因子和炎症蛋白的增加，从而缓解Aβ的聚集和tau的磷酸化，保护脑神经。
间接作用是指茶叶中的一些有效成分不能被小肠有效吸收，但进入结肠后可被肠道微生物充分利用，通过肠道-大脑轴，在肠道渗透性、肠道激素、免疫力、遗传物质、炎症、氧化应激、神经保护和代谢等几个方面对AD产生潜在影响。
图3 茶叶活性成分调控阿尔兹海默症的主要机制
肠道菌群与饮食密切相关，而肠道菌群与AD之间也存在紧密多样的联系。肠道菌群和其代谢物通过影响肠道通透性、肠道激素、免疫、遗传物质、炎症、氧化应激、神经保护和代谢对AD有不同的影响。普洱茶提取物可以通过促进肠道益生菌生长和抑制致病菌来缓解肠道炎症。茯砖茶多糖可以缓解炎症和肠道菌群的破坏，促进乳酸菌和阿克曼菌等有益菌群的增殖，并显著提高短链脂肪酸水平。
图4 茶叶活性成分调控阿尔兹海默症的主要机制
未来的研究方向
茶及其有效成分对AD的调控研究还存在一些局限性。首先，目前的研究主要集中在TPP中的EGCG，对其他茶叶有效成分的研究还不够。其次，TPP的低生物利用度阻碍了其生物活性的发挥，这是因为TPP在胃肠道的稳定性差，被动扩散和主动外排。目前，采用纳米技术修饰TPP或其他活性成分以提高生物利用度可以是一种选择。最后，关于茶活性成分通过肠道菌群对AD的间接调节，还有一些问题有待探讨。值得注意的是，以往的研究提出了通过肠道菌群调节AD的机制，而茶多糖已经显示出调节肠道菌群的能力。因此，研究茶多糖通过肠道菌群对AD的影响将是未来的一个方向。
考虑到所生产的大多数抗肿瘤药物来自天然产品或其半合成或合成衍生物，在过去三十年中约占80%，植物代谢物在开发新疗法中的潜力是显而易见的。在已知的25万种植物中，只有5%-15%的生物活性被开发出来。茶叶中单一活性成分对AD的影响是喝茶预防和调节AD的生理活动的基础，而不同的茶叶含有不同化学成分和含量的活性成分。因此，未来研究应明确不同的茶活性成分组合对AD的影响及其相关的健康益处和潜在风险。基于剂量-反应关系，进一步研究可以为开发不同的茶活性成分和饮茶来改善AD提供科学指导。
作者简介
博士，博士生导师，上海交通大学农业与生物学院食品系特聘教授。国家十三五“食品安全关键技术”重点研发计划项目首席科学家、上海市优秀学术技术带头人、上海市农业领军人才、中国茶叶优秀科技工作者，兼任中国茶叶学会深加工专业委员会委员。长期从事天然产物营养与质量安全方面的研究工作，主持国家十三五重点研究计划项目、国家863计划项目、上海市重大重点项目等30多项。2016年和2020年2次获上海市科技进步一等奖（排名第1），2020年获中国轻工联合会科技进步一等奖（排名第1），以第一作者和通讯作者发表SCI论文70余篇，出版书籍6本，制订国家食品安全标准6项，获授权专利20余项（国际专利3项）。
参考文献
Huang Y, Wei Y, Xu J & Wei X. A comprehensive review on the prevention and regulation of Alzheimer’s disease by tea and its active ingredients[J]. Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 2022, Published online: 01 June 2022.
doi: 10.1080/10408398.2022.208112
