心血管事件是最常见的突发性死因之一，也是全球公共卫生与预防医学面临的最大挑战。近年来，我国膳食相关心血管代谢性疾病发病率和死亡率逐年上升，心血管事件死亡率呈现年轻化趋势。因此，积极有效防治心血管事件成为我国心血管疾病防控重点之一。

Omega-3多元不饱和脂肪酸（ω-3 PUFAs）主要包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸(DHA)。2017年美国心脏学会（AHA）曾指出，对于糖尿病和糖尿病前期患者、冠心病、中风、心力衰竭和房颤等高危人群和患者，ω-3多不饱和脂肪酸可在临床实践上防治心血管疾病。

最近国际大型临床实验和荟萃分析却未观察到ω-3脂肪酸对临床心血管事件的防治作用。由于现有临床实验在研究设计、研究对象、营养治疗使用的剂型、剂量和EPA/DHA比值存在差异，且传统荟萃分析无法对不同ω-3脂肪酸临床干预方案进行比较，导致ω-3脂肪酸对心血管事件预防的临床疗效存在争议。

近日，温州医科大学脂类医学研究所联合多名国际脂类营养专家在《Progress in Lipid Research》在线发表题为“Comparative efficacy of omega-3 polyunsaturated fatty acids on major cardiovascular events: A network meta-analysis of randomized controlled trials”论文。该文第一作者杨波研究员对其进行解析。

研究方法

本研究主要通过检索全球注册临床实验数据库、PUBMED、Cochrane Library等，获取自2021年5月以前发表的所有关于ω-3脂类干预心血管事件发生的随机临床对照试验（共计48项），通过比较不同剂量、EPA/DHA配比和剂型（食品级vs. 处方级）等不同ω-3脂类对心血管事件预防的疗效，阐明防治心血管事件的最佳脂类营养干预方案。

研究结果与讨论

ω-3多不饱和脂肪酸对心血管事件的一级预防无显著作用

本研究通过对12项随机对照试验进行网络比较分析显示：各种ω-3脂肪酸干预对心血管事件发生无显著一级预防作用，仅单独使用EPA对预防心血管事件达到边缘显著性（图1和图2）。这可能与所纳入的随机对照试验样本量小、纳入人群异质性和ω-3脂肪酸干预剂量低有关。

图1. ω-3脂肪酸一级预防心血管事件网络比较

图2. ω-3脂肪酸一级预防心血管事件直接比较森林图

ω-3多元不饱和脂肪酸对心血管事件具有显著二级预防作用

本研究通过对39项随机对照试验进行网络比较分析显示：与安慰剂相比，小于2克/天 ω-3脂肪酸（EPA:DHA＜1:1）和单独使用2-4克/天EPA对心血管事件二级预防均具有显著作用（图3和图4），其中单独使用2-4克/天EPA疗效最佳（表 1）。

图4. ω-3脂肪酸二级预防心血管事件直接比较森林图

表1. 不同ω-3脂肪酸一级和二级预防心血管事件的直接和间接比较分析

亚组分析
      进一步通过亚组研究发现：合并药物使用、ω-3处方制剂以及无论随访干预时间长短均显示：单独使用EPA对心血管事件的二级预防效果最佳（表2）。

表 2. 不同ω-3脂类干预主要心血管事件的亚组分析

机制讨论

（1）ω-3脂肪酸心血管保护作用具有多种生物学机制

ω-3脂肪酸可以通过抗氧化与调节离子通道使心血管内皮功能正常化。EPA通过减少活性氧(ROS)的形成或增加活性氧的消耗来改善老年人和心脏代谢障碍患者内皮功能障碍，DHA可以诱导视网膜色素上皮细胞ROS短暂增加，激发细胞对氧化应激的保护作用。EPA还可以通过嵌入内皮膜的脂质双分子层，抑制自由基的增殖，调节离子通道，从而使胆固醇分布更均匀。

（2） ω-3脂肪酸对心血管的保护与抗炎作用有关

EPA可以减弱内皮细胞中炎症趋化因子的刺激，降低TNF-α诱导的炎性介质的表达。G蛋白偶联受体(GPRs)作为ω-3 PUFAs的受体，可以通过抑制炎症信号通路介导抗炎作用。体内研究表明，ω-3多元不饱和脂肪酸可以抑制炎症细胞因子（如IL-6、TNF-α等）的表达，而增加抗炎细胞因子（如IL-10）的表达。 

（3）PUFA衍生环氧烷类化合物、特殊炎症分解介质参与心血管的保护机制

EPA可以与炎症介质花生四烯酸（AA）竞争位点，减少AA产生的炎性递质，抑制炎症发生。同时，PUFA衍生的环氧烷类化合物、特殊炎症分解介质如消退素和保护素等可以通过调节中性粒细胞的活性及趋化因子的释放，改善内皮细胞的炎症状态从而促进组织的炎症消退。

（4）ω-3脂肪酸通过增加肠道内益生菌如乳酸杆菌、双歧杆菌等的含量以及降低产生LPS的细菌比例来改善肠道菌群环境，保持肠道屏障的完整性，并通过促进肠道碱性磷酸酶的合成以减轻肠道黏膜损伤，从而减少由肠道菌群引发的炎症，降低对心血管代谢的不利影响。

结论

ω-3脂类防治心血管事件临床实践中，单纯使用EPA疗效最好，为EPA应用在心血管事件二级预防中提供强大理论依据。

个人观点

本研究首次利用网状荟萃分析，实现不同ω-3脂类临床干预方案的间接比较及优劣排序，得出最佳ω-3营养治疗方案。与传统的荟萃分析研究相比，该研究减少现有临床实验设计上剂量、剂型和人群异质性，提高研究结果的直观性和间接可比性。

本项研究结果不仅支持AHA所建议的临床实践指南，更加确认ω-3脂肪酸在心血管疾病二级预防的主要成分是二十碳五烯酸（EPA），促进理解EPA及其衍生物对心血管保护作用的机制。

根据AHA指南和本研究成果，建议中重度高甘油三酯血症患者每日补充2克/天 EPA与DHA组合的处方制剂 （EPA:DHA<1:1），建议患有心血管疾病或具有心血管高危因素人群选择补充2-4克/天EPA，积极预防心血管事件。课题组已通过临床对照试验伦理审查，深入解析EPA或DHA在心血管代谢风险干预中的不同作用与分子机制，推动EPA防治心血管事件作为我国心血管疾病防控工作指南重点之一。

作者简介

杨波，现任温州医科大学脂类医学研究所执行所长、研究员，温州医科大学公共卫生与预防医学学术骨干引进人才。兼任国际营养医学与健康促进中心营养与健康传播专家、中国营养学会运动营养分会常委等。主要研究方向为营养流行病学、脂类营养和保健食品功能评价等。主持和参与近10项国家、省部级和横向合作项目，在国内外发表60余篇学术论文。

参考文献

Yang B, Tseng PT, Hu X, et al. Comparative efficacy of omega-3 polyunsaturated fatty acids on major cardiovascular events: A network meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Progress in Lipid Research, 2022, 88:101196.