既往研究表明，认知能力下降通常与脑血管功能下降息息相关。而衰老和肥胖导致氧化应激增加、慢性低度系统性炎症和内功能障碍，与脑血管功能下降密切相关。近年来，研究探讨了辣椒素（化学名反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺）在调节代谢紊乱，如减重、降血压和调节胰岛素抵抗等方面的作用。动物研究表明，辣椒素具有一定的神经保护和抗炎活性，可改善脑血管功能，并减轻认知下降和痴呆的症状。近日，昆士兰大学研究团队发表了关于“肥胖和衰老过程参与脑血管功能和认知能力下降的机制及辣椒素参与改善衰老和肥胖对脑血管功能和认知下降的影响”的综述文章。

认知和脑血管功能

认知是大脑的主要功能之一，大脑需要依靠脑血流(CBF)持续供应营养和输送氧气；若脑血管功能障碍会导致脑灌注量不足，影响认知。脑血管可通过神经血管耦合(NVC)和自动调节来维持CBF。NVC是神经元与内皮细胞沟通以释放血管舒张介质(如一氧化氮NO)的地方，NO的增加(血管舒张)或减少(血管收缩)可协助维持局部CBF。

衰老和肥胖是脑血管功能和认知能力下降的危险因素

衰老和肥胖可诱导慢性低度系统炎症和活性氧(ROS)的增加，对内皮功能产生协同有害影响。衰老增加了内皮一氧化氮合成酶（eNOS）抑制剂的产生，并阻止重要的NO合成辅因子L-精氨酸代谢，协同降低了NO的合成和生物利用度。四氢生物蝶呤(BH4)是NO产生的必需辅因子，会随着年龄的增长而减少。而炎症细胞因子的过度表达刺激白细胞附着于内皮细胞，导致血管通透性增加、闭塞和炎症，从而降低eNOS功能和脑血流量。此外，小胶质细胞有助于清除错误折叠的蛋白质或由神经变性引起的受损细胞，但年龄增加会导致小胶质细胞活化受损和延长，进一步增加促炎因子和ROS，加剧神经元损伤。脂肪组织增加是肥胖的主要特征，会减少抗炎性脂肪因子(如脂联素)的产生，并增加炎性脂肪因子(如瘦素)的分泌，促进全身炎症及血管功能受损。（图1）

图1 衰老和肥胖协同致认知能力下降的可能机制

辣椒素对衰老和肥胖诱导脑血管功能和认知能力下降的干预机制

辣椒素经口摄入后在胃和空肠部位被动吸收，由白蛋白作为载体在血中运输，辣椒素特征的香草酸环结构对瞬时受体电位香草酸亚型1 （TRPV1）具有高度亲和力。TRPV1在体内广泛表达，尤其是在神经系统及内皮组织中聚集。辣椒素与TRPV1结合可导致阳离子流入，激活血管舒张和炎症等众多生理途径。（图2）

图2 辣椒素的结构及其与TRPV1结合导致的下游生理过程

辣椒素在动物模型中可通过激活TRPV1调节炎症、氧化应激和提高NO生物利用度等途径改善脑血管内皮功能。

Tau蛋白与衰老相关的认知下降密切相关。采用阿尔兹海默症（AD）的多个啮齿类动物模型的干预实验表明，辣椒素可通过调节异常的Tau蛋白、免疫反应性蛋白如突触后密度蛋白95 (PSD95)和胆碱酯酶的表达水平，降低淀粉样低聚物(如淀粉样蛋白-β，Aβ)或聚集沉积物水平、海马中Aβ42/Aβ40的比率，减少神经炎症和海马氧化应激，进而维持突触可塑性、促进神经元间信号传导及提高脑血管功能，从而改善模型动物认知能力的下降（图3）。

图3 在动物实验中发现的辣椒素通过多个途径改善认知能力的通路

其他动物实验还发现，辣椒素可增加cAMP反应元件结合蛋白(CREB)(一种对维持空间和长期记忆至关重要的转录因子)的表达，进一步改善空间记忆和认知能力。此外，辣椒素还可通过抑制慢性小胶质细胞激活减缓认知下降。

尽管辣椒素在动物模型中对脑血管功能及认知能力的改善作用显著，但仅有一项基于338名、中国重庆40岁以上社区居民的观察性研究报道：富含辣椒素的膳食与高认知能力评价呈正相关，但该人群随年龄增加辣椒的摄入量是降低的（与年长人群更倾向于清淡膳食吻合）。该研究也认为需要设计更多良好的实验来探讨辣椒素与认知能力的关联。

专家观点

近几年，辣椒素对血管内皮功能和认知能力的益处是研究焦点之一。辣椒素可在细胞内与TRPV1结合从而调控多个与血管舒张相关的生物学途径，在阿尔兹海默症和肥胖小鼠模型中表现出了对血管功能及认知能力的改善作用。辣椒素可能是一种有潜力的对抗认知衰退的天然物质。

但由于辣椒素存在辛辣有关的副作用，如胃肠刺激，使得辣椒素对人体的影响难以评估，尤其难以在认知能力下降的目标人群（如老年人群）中有效实施干预实验。目前仅有一篇小样本的人群观察性研究提示其有益作用。故建议在今后的前瞻性队列研究中进一步控制混杂因素探讨辣椒素在衰老和肥胖人群中与认知能力的关联。

作者简介

陈锦瑶 副教授

四川大学华西公共卫生学院营养与食品卫生学系副主任，四川省杰出青年基金获得者。现任国家中国营养学会理事/营养毒理学分会常务委员、中华预防医学会食品卫生分会委员等，研究方向为植物化学物的安全及功能。获教育部高等学校科学成果二等奖一项。近五年以第一作者/通讯作者在British Journal of Nutrition, Environmental Pollution等SCI期刊发表论文三十余篇。

参考文献

Tammy Thornton, Dean Mills, and Edward Bliss, Capsaicin: A Potential Treatment to Improve Cerebrovascular Function and Cognition in Obesity and Ageing[J]. Nutrients, 2023, 15(6):1537.

doi: 10.3390/nu15061537.